Ribavirine Mylan est indiquée dans le traitement de l'hépatite C chronique (HCC) et doit être exclusivement utilisée dans le cadre d'une association thérapeutique avec de l'interféron alfa-2b (adultes, enfants (âgés de 3 ans ou plus) et adolescents). La ribavirine ne doit pas être utilisée en monothérapie.

La sécurité et l'efficacité de l'utilisation de la ribavirine avec d'autres formes d'interféron (c.-à-d., autres que l'alfa-2b) n'a pas été établie.

Veuillez-vous reporter au Résumé des caractéristiques du produit (RCP) de l'interféron alfa-2b pour les informations de prescription correspondant à ce produit.

Patients naïfs de traitement

Patients adultes (âgés de 18 ans et plus) : en association avec l'interféron alfa-2b, Ribavirine Mylan est indiquée dans le traitement des patients adultes atteints de tous types d'hépatite C chronique, à l'exception du génotype 1, qui n'ont pas reçu de traitement antérieur, ne présentent pas de décompensation hépatique, ont un taux élevé d'alanine aminotransférase (ALAT) et des taux sériques détectables d'ARN du virus de l'hépatite C (ARN-VHC sérique positifs) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique (enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents) : Ribavirine Mylan est indiquée, en association avec l'interféron alfa-2b, dans le traitement des enfants et adolescents âgés de 3 ans ou plus, qui sont atteints de tous types d'hépatite C chronique, à l'exception du génotype 1, qui n'ont pas reçu de traitement antérieur, ne présentent pas de décompensation hépatique, et dont le sérum est ARN-VHC positif. Au moment de prendre la décision de ne pas différer le traitement à l'âge adulte, il est important de tenir compte du fait que le traitement combiné a provoqué une inhibition de la croissance qui peut être irréversible chez certains patients. La décision de traiter doit être prise au cas par cas (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Patients dont le traitement antérieur a échoué

Patients adultes : en association avec l'interféron alfa-2b, Ribavirine Mylan est indiquée pour le traitement des patients adultes souffrant d'hépatite C chronique qui ont répondu à un traitement antérieur (avec normalisation de l'ALAT à la fin du traitement) par l'interféron alpha en

monothérapie, mais qui ont par la suite rechuté (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

• - Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

• - Grossesse (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Grossesse et allaitement et Données de sécurité précliniques). Chez les femmes en âge de procréer, Ribavirine Mylan ne sera initié que si le résultat du test de grossesse, effectué juste avant le début du traitement, est négatif.

• - Allaitement.

• - Antécédents d'affection cardiaque sévère, dont les maladies cardiaques non contrôlées ou instables dans les six derniers mois (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

• - Hémoglobinopathies (telles que thalassémies, drépanocytose).

• - Instauration du traitement par peginterféron alfa-2b chez les patients co-infectés VHC-VIH porteurs d'une cirrhose et d'un score de Child-Pugh ≥ 6.

  Enfants et adolescents :

• - Présence ou antécédents de troubles psychiatriques sévères, particulièrement dépression sévère, idées suicidaires ou tentative de suicide.

  
  

  En raison de la co-administration avec interféron alfa-2b :

• - Hépatite auto-immune ; ou antécédents de maladie auto-immune.

   

Système Nerveux Central (SNC) et troubles psychiatriques :

Des effets sévères sur le SNC, principalement dépression, idées suicidaires et tentative de suicide ont été observés chez certains patients traités par la ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b, pendant le traitement mais également après l'arrêt, et dans ce cas principalement pendant les 6 mois ayant suivi l'arrêt. Des idées suicidaires ou tentatives de suicide survenant au cours du traitement et lors du suivi de 6 mois après traitement ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants et adolescents, traités par la ribavirine en association avec l'interféron alfa-2b, que chez les adultes (2,4 % versus 1 %). Comme chez les adultes, les enfants et adolescents ont présenté d'autres effets indésirables d'ordre psychiatrique, tels que dépression, instabilité émotionnelle et somnolence. D'autres effets sur le SNC comprenant comportement agressif (parfois dirigé contre autrui comme des idées d'homicide), trouble bipolaire, manie, confusion et autres altérations de l'état mental ont été observés avec les interférons alpha. L'apparition de tout signe ou symptôme de troubles psychiatriques doit être attentivement surveillée chez les patients. Si de tels symptômes apparaissent, le médecin prescripteur doit garder à l'esprit la sévérité potentielle de ces effets indésirables et doit évaluer la nécessité d'une prise en charge thérapeutique appropriée. Si les symptômes psychiatriques persistent ou s'aggravent, ou si des idées suicidaires sont identifiées, il est recommandé d'interrompre le traitement par la ribavirine et peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b et de suivre le patient avec une prise en charge psychiatrique appropriée.

Patients présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères: Si un traitement par la ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b est jugé nécessaire chez des patients adultes présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères, il ne doit être initié qu'après s'être assuré d'un diagnostic individuel approprié spécialisé et de l'existence d'un suivi thérapeutique de l'état psychiatrique.

L'utilisation du ribavirine et de l'interféron alfa-2b ou du peginterféron alfa-2b chez les enfants et adolescents présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Patients utilisant des substances ou ayant un usage abusif de substances : Les patients infectés par le VHC ayant une dépendance à certaines substances (alcool, cannabis, etc.) ont un risque accru de développer des troubles psychiatriques ou d'aggraver des troubles psychiatriques préexistants lorsqu'ils sont traités par interféron alpha. Si un traitement par interféron alpha s'avère nécessaire chez ces patients, la présence de co-morbidités psychiatriques et l'usage potentiel d'autres substances doivent être attentivement évalués et pris en charge de façon adéquate avant d'initier le traitement. Si nécessaire, une approche multidisciplinaire incluant une personne spécialisée dans la prise en charge des troubles psychiatriques ou un spécialiste de la dépendance doit être envisagée pour évaluer, traiter et suivre le patient. Les patients doivent être étroitement suivis au cours du traitement et même après son arrêt. Une prise en charge précoce est recommandée en cas de réapparition ou de développement de troubles psychiatriques et d'usage de substance.

Population pédiatrique : croissance et développement :

Chez des patients âgés de 3 à 17 ans ayant reçu jusqu'à 48 semaines de traitement combiné par interféron (pégylé ou non)/ribavirine, la perte de poids et l'inhibition de la croissance étaient fréquents. Les données à long terme disponibles chez les enfants ayant reçu le traitement combiné par interféron pégylé/ribavirine indiquent un retard substantiel de croissance. Trente-deux pour cent des sujets (30/94) présentaient une diminution du percentile de la taille relative à l'âge > 15 percentiles cinq ans après la fin du traitement (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

Les données à plus long terme disponibles chez les enfants ayant reçu le traitement combiné par interféron non pégylé/ribavirine montrent également un retard substantiel de croissance (diminution > 15 percentiles du percentile de la taille par rapport à la valeur de base) chez 21 % des enfants (n = 20), bien que le traitement ait été arrêté depuis plus de 5 ans. La taille adulte définitive était disponible pour 14 de ces enfants, et a montré que 12 d'entre eux continuaient à présenter un déficit de taille > 15 percentiles, 10 à 12 ans après la fin du traitement.

Evaluation au cas par cas du rapport bénéfices/risques chez l'enfant :

Le bénéfice attendu du traitement doit être attentivement évalué au regard des données de sécurité issues des études cliniques réalisées chez les enfants et les adolescents (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

• Il est important de garder à l'esprit que le traitement combiné a provoqué une inhibition de la croissance conduisant à une réduction de la taille chez certains patients.

• Ce risque doit être évalué au regard des caractéristiques de la maladie de l'enfant, tels que les signes de progression de la maladie (notamment la fibrose), des co-morbidités qui pourraient affecter négativement la progression de la maladie (comme la co-infection par le VIH) ainsi que des facteurs pronostiques de réponse (génotype du VHC et charge virale).

  
  

  Dans la mesure du possible, l'enfant doit être traité après le pic de croissance pubertaire afin de réduire le risque d'inhibition de la croissance. Bien que les données soient limitées, aucun effet à long terme sur la maturation sexuelle n'a été mis en évidence dans l'étude observationnelle de suivi sur 5 ans.

  
  

  En raison des résultats d'études cliniques, la ribavirine administrée en monothérapie est inefficace et la ribavirine ne doit pas être utilisé seul. La sécurité et l'efficacité de cette association ont été établies uniquement après utilisation conjointe de gélules de la ribavirine et du peginterféron alfa-2b ou de l'interféron alfa-2b solution injectable.

  
  

  Dans les études cliniques sur l'hépatite C chronique selectionnées, une biopsie hépatique a été pratiquée chez tous les patients avant inclusion, mais dans certains cas (par ex., patients de génotype 2 et 3), le traitement est envisageable sans confirmation histologique. Les recommandations thérapeutiques en vigueur doivent être consultées pour évaluer si une biopsie hépatique est nécessaire avant de débuter le traitement.

  
  

  Hémolyse :

  Une chute de l'hémoglobinémie à < 10 g/dL a été observée chez 14 % des adultes et 7 % des enfants et adolescents traités avec la ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b dans les études cliniques. Bien que la ribavirine n'exerce pas d'effets cardio- vasculaires directs, l'anémie associée à la ribavirine peut se traduire par une altération de la fonction cardiaque ou une exacerbation des symptômes de la maladie coronarienne, ou les deux. Ainsi, Ribavirine Mylan doit être administré avec précaution chez les patients atteints de maladie cardiaque pré-existante (voir rubrique Contre-indications). L'état cardiaque doit être évalué avant le début du traitement et suivi pendant le traitement ; si une altération survient, le traitement doit être interrompu (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

  
  

  Fonction cardio-vasculaire :

  Les patients adultes ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus du myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque doivent être étroitement surveillés. Il est recommandé que les patients ayant des anomalies cardiaques préexistantes aient des électrocardiogrammes avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (principalement supraventriculaires) répondent habituellement bien au traitement conventionnel mais peuvent nécessiter l'interruption du traitement. Il n'y a pas de données chez les enfants ou les adolescents ayant des antécédents de maladie cardiaque.

  
  

  Risque tératogène :

  Avant l'initiation du traitement par ribavirine, le médecin doit informer de manière exhaustive les patients hommes et femmes, sur le risque tératogène de la ribavirine, sur la nécessité d'une contraception efficace et continue, sur le possible échec de certaines méthodes contraceptives et sur les conséquences éventuelles sur la grossesse si celle-ci survient pendant ou après le traitement par ribavirine (voir rubrique Grossesse et allaitement). Pour la surveillance biologique de la grossesse, veuillez-vous reporter aux tests de laboratoire.

  
  

  Réaction d'hypersensibilité :

  Si une réaction aiguë d'hypersensibilité (telle qu'urticaire, angio-œdème, bronchoconstriction, anaphylaxie) se développe, Ribavirine Mylan doit être immédiatement interrompu et une prise en charge médicale appropriée instituée. Les rashs transitoires ne nécessitent pas un arrêt du traitement.

  
  

  Modifications oculaires : la ribavirine est utilisée en traitement combiné avec les interférons alfa. Des rétinopathies incluant des hémorragies rétiniennes, des exsudats rétiniens, des œdèmes papillaire, des neuropathies optiques et des occlusions de l'artère ou de la veine rétinienne pouvant être à l'origine d'une perte de la vue ont été rapportées dans de rares cas lors d'un traitement combiné avec les interférons alpha. Tous les patients doivent avoir un examen ophtalmologique avant traitement. Tout patient se plaignant d'une diminution ou de la perte de la vue doit faire rapidement l'objet d'un examen ophtalmologique complet. Les patients avec des troubles oculaires préexistants (par ex., rétinopathie diabétique ou hypertensive) doivent subir des examens ophtalmologiques périodiques durant le traitement combiné avec les interférons alpha. Le traitement combiné avec les interférons alpha doit être arrêté chez les patients développant de nouveaux troubles ophtalmologiques ou une aggravation de troubles ophtalmologiques préexistants.

  
  

  Fonction hépatique :

  Tout patient développant des anomalies significatives de la fonction hépatique au cours du traitement doit être étroitement suivi. Interrompre le traitement chez les patients qui présentent un allongement des marqueurs de la coagulation pouvant indiquer une décompensation hépatique. Veuillez-vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec la ribavirine pour les recommandations sur la modification de dose ou l'arrêt du traitement.

  
  

  Insuffisance rénale :

  Les paramètres pharmacocinétiques de la ribavirine sont modifiés chez les patients ayant une dysfonction rénale du fait de la diminution de la clairance apparente chez ces patients. Par conséquent, une évaluation de la fonction rénale est recommandée chez tous les patients avant l'initiation du traitement par ribavirine. Du fait de l'augmentation marquée des concentrations plasmatiques de la ribavirine chez les patients atteints d'insuffisance modérée à sévère, un ajustement des doses de Ribavirine Mylan est recommandé chez les patients adultes ayant une clairance de la créatinine < 50 mL/minute. Il n'y a pas de donnée disponible concernant la modification de la dose chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques). Les concentrations d'hémoglobine doivent être étroitement surveillées pendant le traitement et des mesures correctives prises si nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration)

  
  

  Risque d'exacerbation de l'immunosuppression :

  Des cas de pancytopénie et de myélosuppression pouvant survenir dans les 3 à 7 semaines après l'administration de peginterféron et de ribavirine en association avec l'azathioprine, ont été rapportés dans la littérature. Cette myélotoxicité s'est avérée réversible dans les 4 à 6 semaines après l'arrêt du traitement antiviral de l'hépatite C chronique et de l'azathioprine concomitante et n'est pas réapparue lorsque l'un ou l'autre des traitements a été réintroduit de façon séparée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

  
  

  Suivi complémentaire spécifique de la thyroïde chez l'enfant et l'adolescent : approximativement 12 à 21 % des enfants traités par la ribavirine et interféron alfa-2b (pégylé et non pégylé) ont présenté un taux de TSH (thyroïd stimulating hormone - thyréostimuline) élevé. Une diminution transitoire en dessous de la limite normale inférieure a été observée chez environ 4 % des autres enfants. Avant l'initiation du traitement par interféron alfa-2b, les taux de TSH doivent être évalués et toute anomalie de la fonction thyroïdienne détectée à ce moment doit être traitée par un traitement conventionnel. Le traitement par interféron alfa-2b (pégylé et non pégylé) ne peut être instauré que si les taux de TSH peuvent être maintenus dans les valeurs normales par ce traitement. Des dysthyroïdies ont été observées en cours de traitement par la ribavirine et interféron alfa-2b et en cours de traitement par la ribavirine et peginterféron alfa-2b. Si des anomalies de la fonction thyroïdienne sont détectées, la fonction thyroïdienne du patient doit être évaluée et traitée de façon cliniquement appropriée. Les enfants et les adolescents doivent être suivis tous les 3 mois afin de rechercher tout dysfonctionnement thyroïdien (par ex., TSH).

  
  

  Co-infection VHC-VIH :

  Toxicité mitochondriale et acidose lactique :

  Des précautions doivent être prises chez les patients VIH positifs co-infectés par le VHC et traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) (en particulier ddI et d4T) et par l'association interféron alpha/ribavirine. Dans cette population de patients VIH positifs recevant un schéma thérapeutique associant au moins un INTI et la ribavirine, les médecins doivent surveiller attentivement les marqueurs de toxicité mitochondriale et d'acidose lactique. Pour des détails supplémentaires voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.

  
  

  Décompensation hépatique chez les patients co-infectés VHC-VIH présentant un stade avancé de cirrhose :

  Les patients co-infectés ayant un stade avancé de cirrhose et recevant un traitement par association d'antirétroviraux (cART) peuvent présenter un risque augmenté de décompensation hépatique et de décès. Associer un traitement par un interféron alpha seul ou une bithérapie avec la ribavirine peut augmenter le risque chez cette catégorie de patients. Les autres paramètres à l'initiation du traitement pouvant être associés à un risque plus élevé de décompensation hépatique chez les patients co-infectés incluent un traitement par la didanosine et un taux élevé de bilirubine sérique.

  Les patients co-infectés recevant à la fois un traitement antirétroviral (ARV) et un traitement pour l'hépatite doivent être étroitement surveillés, le score de Child-Pugh doit être évalué pendant le traitement. Veuillez-vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec la ribavirine pour des recommandations sur les modifications de dose ou l'arrêt du traitement. Chez les patients ayant une progression de leur décompensation hépatique, le traitement de l'hépatite doit être immédiatement interrompu et le traitement ARV doit être réévalué.

  
  

  Anomalies hématologiques chez les patients co-infectés VHC-VIH :

  Les patients co-infectés VHC-VIH recevant un traitement par peginterféron alfa-2b/ribavirine et cART peuvent présenter un risque augmenté de développer des anomalies hématologiques (comme une neutropénie, thrombocytopénie et anémie) par rapport aux patients mono-infectés par le VHC. Bien que la majorité d'entre eux puisse être contrôlée par des réductions de dose, un suivi attentif des paramètres hématologiques doit être mis en place dans cette population de patients (voir rubrique Posologie et mode d'administration sous « tests de laboratoire » et rubrique Effets indésirables).

  Les patients traités par la ribavirine et zidovudine présentent un risque augmenté de développer une anémie ; par conséquent, l'administration concomitante de la ribavirine avec la zidovudine n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

  
  

  Patients avec un faible taux de CD4 :

  Chez les patients co-infectés VHC-VIH, les données d'efficacité et sécurité (N = 25) disponibles chez les sujets avec un taux de CD4 en dessous de 200 cellules/µl sont limitées. Des précautions sont donc nécessaires lors du traitement des patients avec un faible taux de CD4.

  
  

  Veuillez-vous reporter au RCP correspondant de chaque médicament antirétroviral administré conjointement au traitement de l'hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité spécifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicités liée à l'utilisation concomitante avec la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2b.

  
  

  Affections dentaires et parodontales : des affections dentaires et parodontales, qui peuvent entraîner un déchaussement dentaire, ont été rapportées chez des patients recevant un traitement par la ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b. De plus, lors d'un traitement à long terme par la ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b, une sécheresse buccale pourrait avoir un effet néfaste sur la dentition et la muqueuse buccale. Les patients doivent se brosser soigneusement les dents deux fois par jour et avoir des consultations dentaires régulières. De plus, certains patients peuvent présenter des vomissements. Dans ce cas, il doit leur être ensuite conseillé de se rincer soigneusement la bouche.

  Tests de laboratoire :

  Les tests hématologiques, de biochimie sanguine classiques (numération formule sanguine [NFS] et différentielles, plaquettes, électrolytes, créatinine sérique, enzymes hépatiques, acide urique) et les tests de grossesse doivent être réalisés chez tous les patients avant l'initiation du traitement. Les valeurs de base acceptables pour ces analyses avant l'initiation du traitement avec Ribavirine Mylan sont :

  
  

Hémoglobine Adultes : ≥ 12 g/dL (femmes) ; ≥ 13 g/dL (hommes)

Enfants et adolescents : ≥ 11 g/dL (filles) ; ≥ 12 g/dL (garçons)

Les analyses de laboratoire doivent être effectuées aux semaines de traitement 2 et 4, puis périodiquement en fonction de l'état clinique. L'ARN-VHC doit être dosé périodiquement pendant le traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

L'acide urique peut augmenter avec Ribavirine Mylan en raison de l'hémolyse ; par conséquent, l'apparition d'une crise de goutte doit être étroitement surveillée chez les patients prédisposés.

Information sur les excipients

Chaque gélule de Ribavirine Mylan contient 15 mg de lactose. Les patients ayant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, une déficience de la Lapp lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité d'emploi de la ribavirine est principalement marqué par un risque d'anémie hémolytique qui survient dans les premières semaines de traitement. L'anémie hémolytique liée au traitement par ribavirine peut entraîner une altération de la fonction cardiaque et/ou l'aggravation d'une maladie cardiaque pré-existante. Une augmentation de l'acide urique et des valeurs de la bilirubine indirecte liées à l'hémolyse a également été observée chez certains patients.

Les effets indésirables listés dans cette rubrique proviennent principalement des études cliniques et/ou de notifications spontanées d'effets indésirables lors de l'utilisation de ribavirine en association avec l'interféron alfa-2b ou le peginterféron-2b.

Veuillez-vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec la ribavirine pour les autres effets indésirables rapportés avec ces médicaments.

Adultes

Bithérapie avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b

La sécurité de la ribavirine en gélules a été évaluée à partir des données issues de quatre études cliniques chez des patients sans exposition préalable à l'interféron (patients naïfs à l'interféron) : deux études sur la ribavirine en association avec interféron alfa-2b, deux études sur la ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b.

Les patients qui sont traités avec interféron alfa-2b et la ribavirine après une rechute à un traitement à base d'interféron ou qui sont traités pour une période plus courte sont susceptibles d'avoir un meilleur profil de sécurité que celui décrit ci-dessous.

Tableau des effets indésirables chez l'adulte

Les effets indésirables répertoriés dans le Tableau 5 sont issus des études cliniques chez des patients adultes naïfs traités pendant 1 an ou de l'expérience acquise depuis la commercialisation. Un certain nombre d'effets indésirables, généralement attribués à un traitement par interféron mais ayant été rapportés dans le cadre d'un traitement de l'hépatite C (en association avec la ribavirine) sont également répertoriés pour information dans le Tableau 5. Aussi, se reporter aux RCP de peginterféron alfa-2b et de l'interféron alfa-2b pour les réactions indésirables pouvant être attribuées à une monothérapie par interférons. Au sein des systèmes d'organes, les effets indésirables sont répertoriés par type de fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

• Etant donné que la ribavirine a toujours été prescrite avec un médicament à base d'interféron alpha, et que les effets indésirables répertoriés incluant ceux rapportés depuis la commercialisation ne permettent pas de quantifier précisément la fréquence, la fréquence rapportée ci-dessus est celle provenant des études cliniques utilisant la ribavirine en association avec l'interféron alfa-2b (pégylé ou non pégylé).

  
  

  Description de certains effets indésirables

  
  

  Une diminution de l'hémoglobinémie de > 4 g/dL a été observée chez 30 % des patients traités par la ribavirine et peginterféron alfa-2b et chez 37 % des patients traités par la ribavirine et interféron alfa-2b. L'hémoglobinémie a chuté en dessous de 10 g/dL chez au plus 14 % des patients adultes et 7 % des enfants et adolescents traités par la ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b.

  
  

  La plupart des cas d'anémies, de neutropénies, et de thrombopénies ont été peu sévères (critères OMS 1 ou 2). Il y a eu des cas de neutropénie plus sévère chez les patients traités avec les gélules de ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b (critère OMS 3 : 39 parmi 186 [21 %] ; et critère OMS 4 : 13 parmi 186 [7 %]) ; des leucopénies de grade 3 selon les critères OMS ont également été rapportées chez 7 % des patients de ce groupe de traitement.

  
  

  Lors des études cliniques, une élévation des valeurs de l'acide urique et de la bilirubine indirecte associée à une hémolyse a été observée chez certains patients traités par la ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b, mais les valeurs sont revenues à leur niveau de base quatre semaines après la fin du traitement. Parmi ces patients présentant des concentrations élevées en acide urique, très peu de patients traités avec l'association ont développé une crise de goutte, aucun n'a nécessité une modification de la posologie ou une sortie d'étude.

  
  

  Patients co-infectés VHC-VIH :

  Chez les patients co-infectés VHC-VIH recevant la ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b, les autres effets indésirables (non rapportés chez les patients mono-infectés) rapportés dans les études avec une fréquence > 5% ont été : candidose orale (14 %), lipodystrophie acquise (13 %), lymphocytes CD4 diminués (8 %), appétit diminué (8 %), gamma glutamyl transférases augmentées (9 %), douleurs dorsales (5 %), amylase sérique augmentée (6 %), acide lactique sanguin augmenté (5 %), hépatite cytolytique (6 %), lipase augmentée (6 %) et douleur dans les membres (6 %).

  
  

  Toxicité mitochondriale :

  Une toxicité mitochondriale et une acidose lactique ont été rapportées chez les patients VIH -positifs recevant un traitement INTI en association avec de la ribavirine pour leur co-infection VHC (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

  
  

  Paramètres biologiques chez les patients co-infectés VHC-VIH :

  Bien que les toxicités hématologiques de type neutropénie, thrombocytopénie et anémie surviennent plus fréquemment chez les patients co-infectés VHC-VIH, la majorité a pu être contrôlée par des modifications de doses et a rarement nécessité des arrêts prématurés de traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Des anomalies hématologiques ont été plus fréquemment rapportées chez des patients recevant la ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b que chez les patients recevant la ribavirine en association avec l'interféron alfa-2b. Dans l'Etude 1 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), il a été observé des diminutions des taux absolus de neutrophiles en dessous de 500 cellules/mm3 chez 4 % des patients (8/194) et des plaquettes en dessous de 50 000/mm3 chez 4 % des patients (8/194) recevant les gélules de ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b. Une anémie (hémoglobine < 9,4 g/dL) a été rapportée chez 12 % des patients (23/194) traités avec la ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b.

  
  

  Baisse des lymphocytes CD4 :

  Le traitement par la ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b a été associé avec des diminutions des taux absolus de cellules CD4+ au cours des 4 premières semaines sans réduction du pourcentage de cellules CD4+. La diminution des taux de cellules CD4+ a été réversible dès la réduction de dose ou l'arrêt du traitement. L'utilisation de la ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b n'a pas eu d'impact négatif sur le contrôle de la charge virale VIH pendant le traitement ou la période de suivi. Les données de tolérance (N = 25) disponibles chez les patients co- infectés ayant un taux de cellules CD4+ < 200/µl sont limitées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

  
  

  Veuillez-vous reporter au RCP de chaque médicament antirétroviral administré conjointement au traitement de l'hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité spécifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicités liée à l'utilisation concomitante avec la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2b.

  
  

  Population pédiatrique :

  En association avec le peginterféron alfa-2b

  Dans une étude clinique portant sur 107 enfants et adolescents (âgés de 3 à 17 ans) traités par peginterféron alfa-2b en association avec la ribavirine, des modifications de dose ont été nécessaires chez 25 % des patients, le plus souvent pour cause d'anémie, de neutropénie ou de perte de poids. En général, le profil des effets indésirables chez les enfants et les adolescents était similaire à celui observé chez les adultes, bien qu'il existe une préoccupation spécifiquement pédiatrique concernant le retard de croissance. Pendant le traitement combiné par interféron pégylé alfa-2b et la ribavirine, administré pour une durée allant jusqu'à 48 semaines, une inhibition de la croissance a été observée conduisant à une réduction de la taille chez certains patients (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La perte de poids et l'inhibition de la croissance étaient très fréquentes au cours du traitement (entre le début et la fin du traitement, les diminutions moyennes des percentiles du poids et de la taille étaient de 15 percentiles et de 8 percentiles respectivement) et la vitesse de croissance était inhibée (< 3ème percentile chez 70 % des patients).

  
  

  A la fin des 24 semaines de suivi post-traitement, les diminutions moyennes des percentiles du poids et de la taille étaient toujours de 3 percentiles et de 7 percentiles respectivement et 20 % des enfants présentaient encore une inhibition de la croissance (vitesse de croissance < 3ème percentile). Quatre- vingt-quatorze enfants sur 107 ont été inclus dans l'étude de suivi à long terme sur 5 ans. Les effets sur la croissance ont été moindres chez les enfants traités pendant 24 semaines que chez ceux traités pendant 48 semaines. Entre l'instauration du traitement et la fin du suivi à long terme, les percentiles de la taille relative à l'âge ont diminué de 1,3 et 9,0 percentiles, parmi les enfants traités respectivement pendant 24 ou 48 semaines. Entre l'instauration du traitement et la fin du suivi à long terme sur 5 ans, 24 % des enfants (11/46) traités pendant 24 semaines et 40 % des enfants (19/48) traités pendant 48 semaines ont eu une diminution > 15 percentiles de la taille relative à l'âge, par comparaison aux percentiles de base avant traitement. Entre l'instauration du traitement et la fin du suivi à long terme sur 5 ans, une diminution supérieure à 30 percentiles de la taille relative à l'âge a été observée chez 11 % des enfants (5/46) traités pendant 24 semaines et chez 13 % des enfants (6/48) traités pendant 48 semaines. Pour le poids, entre l'instauration du traitement et la fin du suivi à long terme, les percentiles du poids relatif à l'âge ont diminué de 1,3 et 5,5 percentiles chez les enfants traités respectivement pendant 24 ou 48 semaines. Pour l'IMC, entre l'instauration du traitement et la fin du suivi à long terme, les percentiles de l'IMC relatif à l'âge, ont diminué de 1,8 et 7,5 percentiles chez les enfants traités respectivement pendant 24 ou 48 semaines. La diminution du percentile moyen de la taille après 1 an de suivi à long terme était plus importante chez les enfants pré- pubères. La diminution de la taille, du poids et du Z-score d'IMC observée pendant la phase de traitement comparée à une population normative n'a pas totalement été récupérée à la fin de la période de suivi à long terme chez les enfants traités pendant 48 semaines (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

  
  

  Dans la phase de traitement de cette étude, les effets indésirables les plus fréquents étaient la fièvre (80 %), les céphalées (62 %), la neutropénie (33 %), la fatigue (30 %), l'anorexie (29 %) et l'érythème au point d'injection (29 %). Seul 1 sujet a arrêté le traitement à cause d'un effet indésirable (thrombocytopénie). La majorité des effets indésirables rapportés dans l'étude était d'intensité légère à modérée. Des effets indésirables sévères ont été rapportés chez 7 % (8/107) des patients et comprenaient : douleur au point d'injection (1 %), douleur aux extrémités (1 %), céphalées (1 %), neutropénie (1 %) et fièvre (4 %). Les effets indésirables importants suivants sont apparus pendant le traitement dans cette population : la nervosité (8 %), l'agressivité (3 %), la colère (2 %), la dépression/humeur dépressive (4 %) et l'hypothyroïdie (3 %) ; 5 sujets ont reçu un traitement par lévothyroxine pour l'hypothyroïdie/TSH élevée.

  
  

  En association avec l'interféron alfa-2b

  Dans les études cliniques portant sur 118 enfants et adolescents de 3 à 16 ans traités par l'association interféron alfa-2b et la ribavirine, 6 % ont arrêté leur traitement du fait de la survenue d'effets indésirables. En général, le profil des effets indésirables observés sur le nombre limité d'enfants et adolescents étudiés était similaire à celui observé chez les adultes, bien qu'il existe une préoccupation spécifiquement pédiatrique concernant le retard de croissance étant donné qu'une diminution du percentile de la taille (diminution moyenne du percentile de 9 percentiles) et qu'une diminution du percentile du poids (diminution moyenne du percentile de 13 percentiles) ont été observées au cours du traitement. Au cours de la période de suivi post-traitement de 5 ans, les enfants avaient une taille moyenne située au 44ème percentile ce qui était inférieur à la médiane de la population de référence et inférieur à leur taille moyenne initiale (48ème percentile). Vingt (21 %) des 97 enfants présentaient une diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, parmi lesquels 10 enfants sur les 20 avaient une diminution du percentile de la taille > 30 percentiles entre le début du traitement et la fin du suivi à long terme (allant jusqu'à 5 ans). La taille adulte définitive était disponible pour 14 de ces enfants et a montré que 12 d'entre eux continuaient à présenter un déficit de la taille > 15 percentiles, 10 à 12 ans après la fin du traitement. Durant le traitement combiné par interféron alfa-2b et la ribavirine, d'une durée allant jusqu'à 48 semaines, une inhibition de la croissance a été observée conduisant à une réduction de la taille adulte définitive chez certains patients. En particulier, la diminution du percentile moyen de la taille entre l'instauration du traitement et la fin du suivi à long terme a été la plus importante chez les enfants pré-pubères (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

  
  

  En outre, les idées suicidaires ou tentatives de suicide au cours du traitement et lors du suivi de 6 mois après traitement ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants et adolescents que chez les adultes (2,4 % versus 1 %). Comme chez les adultes, les enfants et adolescents ont eu également d'autres effets indésirables d'ordre psychiatrique, tels que dépression, instabilité émotionnelle et somnolence (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). De plus, des réactions au point d'injection, fièvre, anorexie, vomissements et difficultés de concentration sont survenus plus fréquemment chez les enfants et adolescents. 30 % des patients ont nécessité une modification de posologie, le plus souvent du fait de la survenue d'une anémie ou d'une neutropénie.

  
  

  Tableau des effets indésirables dans la population pédiatrique

  
  

  Les effets indésirables rapportés listés dans le Tableau 6 sont issus des deux études cliniques multicentriques chez l'enfant et l'adolescent utilisant la ribavirine associé à l'interféron alfa-2b ou au peginterféron alfa-2b. Au sein des systèmes d'organes, les effets indésirables sont répertoriés par type de fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) et peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

  
  

  Tableau 6 Effets indésirables rapportés très fréquemment, fréquemment et peu fréquemment lors des études cliniques de la ribavirine en association avec l'interféron alfa-2b ou le peginterféron alfa-2b chez les enfants et les adolescents
  Systèmes d'organe	Effets indésirables
  Infections et infestations
  Très fréquent :	Infection virale, pharyngite
  Fréquent :	Infection fongique, infection bactérienne, infection pulmonaire, rhinopharyngite, pharyngite à streptocoque, otite moyenne, sinusite, abcès dentaire, grippe, herpès buccal, Herpès Simplex, infection du tractus urinaire, vaginite, gastroentérite
  Peu fréquent	Pneumonie, ascaridiase, oxyurose, zona, cellulite
  Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (incluant kystes et polypes)
  Fréquent :	Néoplasme non spécifié
  Affections hématologiques et du système lymphatique
  Très fréquent :	Anémie, neutropénie

  Fréquent :	Thrombocytopénie, lymphadénopathie
  Affections endocriniennes
  Très fréquent :	Hypothyroïdie
  Fréquent :	Hyperthyroïdie, virilisme
  Troubles du métabolisme et de la nutrition
  Très fréquent :	Anorexie, augmentation de l'appétit, diminution de l'appétit
  Fréquent :	Hypertriglycéridémie, hyperuricémie
  Affections psychiatriques
  Très fréquent :	Dépression, insomnie, instabilité émotionnelle
  Fréquent :	Idées suicidaires, agressivité, confusion, instabilité émotionnelle, troubles du comportement, agitation, somnambulisme, anxiété, altération de l'humeur, impatience, nervosité, troubles du sommeil, rêves inhabituels, apathie
  Peu fréquent :	Comportement anormal, humeur dépressive, trouble émotionnel, peur, cauchemar
  Affections du système nerveux
  Très fréquent :	Céphalée, étourdissements
  Fréquent :	Hyperkinésie, tremblements, dysphonie, paresthésie, hypoesthésie, hyperesthésie, concentration altérée, somnolence, troubles de l'attention, sommeil de mauvaise qualité
  Peu fréquent :	Névralgie, léthargie, hyperactivité psychomotrice
  Affections oculaires
  Fréquent :	Conjonctivite, douleur oculaire, vision anormale, troubles des glandes lacrymales
  Peu fréquent :	Hémorragie conjonctivale, prurit oculaire, kératite, vision trouble, photophobie
  Affections de l'oreille et du labyrinthe
  Fréquent :	Vertige
  Affections cardiaques
  Fréquent :	Tachycardie, palpitations
  Affections vasculaires
  Fréquent :	Pâleur, bouffées vasomotrices
  Peu fréquent :	Hypotension
  Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
  Fréquent :	Dyspnée, tachypnée, épistaxis, toux, congestion nasale, irritation nasale, rhinorrhée, éternuements, douleur pharyngolaryngée
  Peu fréquent :	Respiration sifflante, inconfort nasal
  Affections gastro-intestinales
  Très fréquent :	Douleur abdominale, douleur abdominale haute, vomissement, diarrhée, nausée
  Fréquent :	Ulcération buccale, stomatite ulcéreuse, stomatite, stomatite aphteuse, dyspepsie, chéilite, glossite, reflux gastro- œsophagien, trouble rectal, trouble gastro- intestinal, constipation, selles molles, douleur dentaire, affection dentaire, inconfort gastrique, douleur buccale
  Peu fréquent :	Gingivite
  Affections hépatobiliaires
  Fréquent :	Fonction hépatique anormale
  Peu fréquent :	Hépatomégalie
  Affections de la peau et du tissu sous-cutané
  Très fréquent :	Alopécie, rash
  Fréquent :	Prurit, réaction de photosensibilité, rash maculopapulaire, eczéma, hyperhidrose, acné, affections cutanées, troubles de

  	l'ongle, décoloration cutanée, peau sèche, érythème, contusion
  Peu fréquent :	Trouble de la pigmentation, dermatite atopique, exfoliation cutanée
  Affections musculo-squelettiques et systémiques
  Très fréquent :	Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique
  Fréquent :	Douleur des extrémités, douleur dorsale, contracture musculaire
  Affections du rein et des voies urinaires
  Fréquent :	Enurésie, troubles de la miction, incontinence urinaire, protéinurie
  Affections des organes de reproduction et du sein
  Fréquent :	Fille : aménorrhée, ménorragie, troubles menstruels,
  	troubles vaginaux. Garçon : douleur testiculaire
  Peu fréquent :	Fille : dysménorrhée
  Troubles généraux et anomalies au site d'administration
  Très fréquent :	Fatigue, frissons, fièvre, symptômes pseudo-grippaux, asthénie, malaise, irritabilité
  Fréquent :	Douleur thoracique, œdème, douleur, sensation de froid
  Peu fréquent :	Inconfort dans la poitrine, douleur du visage
  Investigations
  Très fréquent :	Retard de croissance (diminution de la taille et/ou du poids par rapport à l'âge)
  Fréquent :	Elévation de la TSH sanguine, augmentation de la thyroglobuline
  Peu fréquent :	Anticorps anti-thyroïde positifs
  Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
  Fréquent :	Lacération cutanée
  Peu fréquent :	Contusion

  
  

  La plupart des modifications des paramètres biologiques survenus au cours de l'étude clinique associant la ribavirine et peginterféron alfa-2b étaient d'intensité légère ou modérée. La diminution de l'hémoglobine, des globules blancs, des plaquettes, des neutrophiles et l'augmentation de la bilirubine peuvent nécessiter une réduction de dose ou un arrêt définitif du traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Bien que des modifications des paramètres biologiques aient été observées chez certains patients traités par la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2b pendant l'étude clinique, les valeurs sont revenues à leur niveau de base quelques semaines après la fin du traitement.

  
  

  Déclaration des effets indésirables suspectés :

  La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V*.

  
  

Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes

Patientes :

Ribavirine Mylan est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir rubriques Contre-indications et Données de sécurité précliniques). Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les patientes (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le traitement par Ribavirine Mylan ne doit être instauré qu'après obtention d'un résultat négatif à un test de grossesse effectué juste avant l'initiation du traitement. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant les quatre mois qui suivent son arrêt ; un test de grossesse doit être réalisé tous les mois pendant cette période. Si une grossesse survient au cours du traitement ou dans les quatre mois qui suivent son arrêt, la patiente doit être avertie du risque tératogène significatif de la ribavirine sur le fœtus (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines :

Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les partenaires des patients traités par Ribavirine Mylan (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Données de sécurité précliniques). La ribavirine s'accumule au niveau intracellulaire et est éliminée très lentement de l'organisme. On ignore si la ribavirine présente dans le sperme peut provoquer des effets tératogènes ou génotoxiques sur l'embryon/fœtus humain.

Bien que le suivi prospectif d'environ 300 grossesses, issues de père exposé à la ribavirine, n'ait pas mis en évidence de risque plus élevé de malformation comparé à la population générale, ni de profil malformatif particulier, les hommes ou leurs partenaires féminines en âge de procréer doivent être informés de l'obligation d'utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement par ribavirine et pendant les sept mois qui suivent son arrêt. Un test de grossesse régulier doit être effectué tous les mois durant cette période. Les hommes dont les partenaires sont enceintes doivent être informés de l'obligation d'utiliser un préservatif afin de réduire l'exposition de leur partenaire à la ribavirine.

Grossesse

Ribavirine Mylan est contre-indiqué pendant la grossesse. Des études précliniques ont montré l'effet tératogène et génotoxique de la ribavirine (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Données de sécurité précliniques)

Allaitement :

L'excrétion dans le lait maternel de la ribavirine n'est pas connue. En raison du risque d'effets indésirables chez le nourrisson allaité, l'allaitement doit être interrompu avant le début du traitement.

Fertilité :

Données précliniques :

• Fertilité : chez l'animal, la ribavirine a des effets réversibles sur la spermatogenèse (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

• Effet tératogène : un effet tératogène et/ou embryotoxique marqué de la ribavirine a été mis en évidence dans toutes les espèces animales étudiées, et ce à des doses aussi faibles que le vingtième de la dose recommandée chez l'homme (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

• Effet génotoxique : la ribavirine est génotoxique (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

  
  

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Les résultats des études in vitro utilisant des préparations de microsomes hépatiques humains et de rat ont montré qu'aucun enzyme de type cytochrome P450 n'intervenait dans le métabolisme de la ribavirine. La ribavirine n'inhibe pas les enzymes de type cytochrome P450. Les études de toxicité n'ont pas mis en évidence un effet inducteur de la ribavirine sur les enzymes hépatiques. Par conséquent, le risque d'interactions sur l'enzyme P450 est faible.

La ribavirine, en ayant un effet inhibiteur sur l'inosine monophosphate déshydrogénase, peut interférer avec le métabolisme de l'azathioprine ce qui peut conduire à une accumulation de 6-méthylthioinosine monophosphate (6-MTIMP). Ceci a été associé à une myélotoxicité chez les patients traités par l'azathioprine. L'utilisation d'interférons alpha pégylés et de ribavirine en association avec l'azathioprine doit être évitée. Dans les cas où le bénéfice de l'association de la ribavirine avec l'azathioprine justifie le risque potentiel, il est recommandé de surveiller étroitement les paramètres hématologiques durant l'association à l'azathioprine afin d'identifier les signes de myélotoxicité, lesquels imposeront l'arrêt de ces médicaments (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Aucune étude d'interaction n'a été conduite entre la ribavirine et d'autres médicaments, à l'exception de peginterféron alfa-2b, interféron alfa-2b et des antiacides.

Interféron alfa-2b : Aucune interaction pharmacocinétique n'a été notée entre la ribavirine et peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b lors d'une étude pharmacocinétique en dose multiple.

Antiacide :

La biodisponibilité de 600 mg de la ribavirine a été diminuée lors d'une co-administration d'antiacide contenant du magnésium, de l'aluminium et de la siméticone ; l'aire sous la courbe (ASCtf) a diminué de 14 %. Il est possible que la diminution de la biodisponibilité dans cette étude soit due à un retard de distribution de la ribavirine ou à un pH modifié. Cette interaction n'a pas été considérée comme significative en clinique.

Analogues nucléosidiques :

Quelques cas d'acidose lactique sont survenus lors de l'utilisation d'analogues nucléosidiques, seuls ou en association avec d'autres nucléosides. Sur le plan pharmacologique, la ribavirine augmente in vitro les métabolites phosphorylés des nucléosides de type purine. Cette activité peut potentialiser le risque d'acidose lactique induite par les analogues nucléosidiques de type purine (par ex., didanosine ou abacavir). La co-administration de Ribavirine Mylan et de didanosine n'est pas recommandée. Il a été rapporté des cas de toxicité mitochondriale, notamment d'acidose lactique et de pancréatite, pouvant être fatales (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

L'exacerbation de l'anémie liée à la ribavirine a été rapportée lors de l'administration de zidovudine comme traitement antirétroviral du VIH bien que le mécanisme exact reste non élucidé. L'utilisation concomitante de la ribavirine avec la zidovudine n'est pas recommandée du fait du risque augmenté d'anémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Dans le cas d'un traitement antirétroviral (HAART) déjà mis en place et comportant de la zidovudine, le remplacement de celle-ci doit être pris en compte. Cela est particulièrement important chez les patients ayant des antécédents d'anémie induits par la ribavirine.

Le risque d'interaction peut persister jusqu'à deux mois (cinq demi-vies de la ribavirine) après l'arrêt du traitement par Ribavirine Mylan en raison de la longue demi-vie (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Il n'existe pas de preuve d'une interaction de la ribavirine avec les inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse ou les inhibiteurs de protéases.

Des résultats contradictoires sont rapportés dans la littérature au sujet de la co-administration d'abacavir et de ribavirine. Certaines données suggèrent que les patients co-infectés par les virus du VIH et duVHC recevant un traitement HAART comprenant de l'abacavir peuvent être à risque de présenter un taux de réponse plus faible au traitement par interféron pégylé/ribavirine. Des précautions doivent être prises quand ces deux médicaments sont co-administrés.

Le traitement doit être initié, et suivi, par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hépatite C chronique.

Ribavirine Mylan doit être utilisé en association avec l'interféron alfa-2b.

Se reporter également au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de l'interféron alfa -2b pour les informations relatives à la prescription de ce produit.

Posologie

Ribavirine Mylan doit être utilisé en association comme indiqué dans la rubrique Indications thérapeutiques.

Veuillez-vous reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) correspondant des médicaments utilisés en association avec la ribavirine pour des informations additionnelles relatives à la prescription de ces produits et pour de plus amples recommandations sur la posologie en co-administration avec la ribavirine.

Les gélules de ribavirine sont administrées quotidiennement par voie orale en deux prises (matin et soir) au moment des repas.

Adultes :

La dose et la durée du traitement recommandées de ribavirine dépendent du poids du patient et du médicament utilisé en association. Veuillez-vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec la ribavirine.

Dans les cas où aucune recommandation spécifique de dose n'est faite, la dose suivante doit être utilisée : poids du patient < 75 kg = 1 000 mg et > 75 kg = 1 200 mg.

Ribavirine Mylan doit être utilisée en association avec l'interféron alfa-2b (3 millions d'unités internationales [MUI] trois fois par semaine.

La posologie administrée doit être choisi en fonction de l'efficacité et de la sécurité d'emploi attendues du traitement combiné pour chaque patient (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Ribavirine en association avec l'interféron alfa-2b :

Sur la base des résultats des études cliniques, il est recommandé de traiter les patients pendant au moins six mois. Lors des études cliniques où les patients étaient traités pendant un an, il était improbable que les patients qui ne présentaient pas de réponse virologique après six mois de traitement (taux d'ARN-VHC inférieur à la limite de détection) développent une réponse virologique prolongée (ARN-VHC inférieur à la limite inférieure de détection six mois après l'arrêt du traitement).

Durée du traitement - Patients naïfs

• Génotypes Non-1 : la décision de poursuivre le traitement jusqu'à un an chez les patients ARN- VHC négatifs après six mois de traitement doit être basée sur d'autres facteurs pronostiques (par ex., âge > 40 ans, sexe masculin, fibrose en pont).

  
  

  Durée du traitement - Retraitement

  
  

• Génotype 1 : Le traitement doit être poursuivi pour une autre période de six mois (soit un total de un an) chez les patients qui présentent un ARN-VHC négatif après six mois de traitement.

• Génotypes Non-1 : la décision de poursuivre le traitement jusqu'à un an chez les patients

  ARN- VHC négatifs après six mois de traitement doit être basée sur d'autres facteurs pronostiques (par ex., âge > 40 ans, sexe masculin, fibrose en pont).

Population pédiatrique

Aucune donnée n'est disponible chez les enfants âgés de moins de 3 ans.

Remarque : pour les patients de moins de 47 kg, ou qui ne peuvent pas avaler les gélules, il existe une solution orale de ribavirine qui devra être utilisée si cela est approprié.

Chez l'enfant et l'adolescent, la dose de ribavirine est déterminée en fonction du poids du patient. Par exemple, la dose ajustée en fonction du poids lors de l'utilisation conjointe avec l'interféron alfa-2b ou le peginterféron alfa-2b est indiquée dans le tableau 1. Veuillez-vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec la ribavirine, car certaines associations thérapeutiques ne suivent pas les recommandations de dose de ribavirine présentées dans le tableau 1.

Lors des études cliniques menées chez cette population, la ribavirine et l'interféron alfa-2b ont été utilisés respectivement à des doses de 15 mg/jour et de 3 millions d'unités internationales (MUI)/m² trois fois par semaine (Tableau 1).

a 1 le matin, 2 le soir

b 2 le matin, 2 le soir

Durée du traitement chez les enfants et les adolescents

Génotype 2 ou 3 : la durée de traitement recommandée est de 24 semaines.

Modification des doses en cas d'effets indésirables Modification de dose chez l'adulte

La diminution de la dose de ribavirine dépend de la posologie initiale de ribavirine celle-ci dépendant du médicament utilisé en association avec la ribavirine.

Si un patient a un effet indésirable grave susceptible d'être lié à la ribavirine, la dose de ribavirine doit être modifiée ou le traitement interrompu, si approprié, jusqu'à ce que l'effet indésirable disparaisse ou que sa gravité diminue.

Le tableau 2 fournit les recommandations pour les modifications de la dose et l'arrêt du traitement, en fonction de la concentration en hémoglobine, de l'état cardiaque et de la concentration en bilirubine indirecte du patient.

* Chez les patients recevant une dose de 1 000 mg (< 75 kg) ou 1 200 mg (> 75 kg), la dose de ribavirine doit être réduite à 600 mg/jour (administration d'une gélule de 200 mg le matin, et de deux gélules de 200 mg le soir). Si l'anomalie se résout, le traitement par ribavirine peut être recommencé à 600 mg par jour, et être encore augmenté à 800 mg par jour selon l'appréciation du médecin traitant. Cependant, un retour à des doses plus élevées n'est pas recommandé.

Chez les patients recevant une dose de 800 mg (< 65 kg), 1 000 mg (65-80 kg), 1 200 mg (81-105 kg) ou 1 400 mg (> 105 kg), la première réduction de la dose de ribavirine est de 200 mg par jour (sauf pour les patients recevant une dose de 1 400 mg, dans ce cas la réduction doit être de 400 mg par jour). Si besoin, la deuxième réduction supplémentaire de dose de ribavirine est de 200 mg par jour. Les patients dont la dose de ribavirine est abaissée à 600 mg par jour doivent recevoir une gélule de 200 mg le matin et deux gélules de 200 mg le soir.

Chez les enfants et les adolescents traités par Ribavirine Mylan plus l'interféron alfa-2b, la dose d'interféron alfa-2b doit être réduite à 7,5 mg/kg/jour.

Remarque 2 : Chez les patients adultes et chez les enfants et les adolescents traités par Ribavirine Mylan plus l'interféron alfa-2b, la dose d'interféron alfa-2b doit être réduite d'une demi-dose.

En cas d'effet indésirable grave, susceptible d'être lié aux médicaments utilisés en association avec la ribavirine, veuillez-vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec la ribavirine, car certaines associations thérapeutiques ne suivent pas les recommandations de modification de dose ou d'arrêt de ribavirine, telles que présentées dans le tableau 2.

Modification de la dose chez les patients pédiatriques

La diminution de la dose chez les patients pédiatriques sans pathologie cardiaque concernant les taux d'hémoglobines suit les mêmes recommandations, que celles des patients adultes sans pathologie cardiaque (Tableau 2).

Il n'y a pas de donnée chez les patients pédiatriques ayant une pathologie cardiaque (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Le tableau 3 donne les recommandations pour l'arrêt du traitement, en fonction de la concentration de bilirubine indirecte du patient.

Populations particulières

Personnes âgées (≥ 65 ans)

L'âge ne semble pas avoir un effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de la ribavirine. Cependant, de même que chez les patients plus jeunes, la fonction rénale doit être évaluée avant l'administration de Ribavirine Mylan (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Patients pédiatriques (enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents)

Ribavirine Mylan peut être utilisé en association avec le peginterféron alfa-2b ou l'interféron alfa-2b (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Le choix de la forme de ribavirine dépend des caractéristiques individuelles du patient.

La sécurité et l'efficacité de la ribavirine utilisée en association avec les antiviraux à action directe chez ces patients n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Veuillez-vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec la ribavirine pour d'autres recommandations sur la posologie en co-administration.

Insuffisance rénale

Les paramètres pharmacocinétiques de la ribavirine sont altérés chez les patients ayant un dysfonctionnement rénal à cause d'une diminution de la clairance apparente de la créatinine (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Par conséquent, il est recommandé d'évaluer la fonction rénale chez tous les patients avant l'initiation de ribavirine. Les patients adultes présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 mL/minute) doivent être traités alternativement par des doses quotidiennes de 200 mg et de 400 mg. Les patients adultes ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/minute) et les patients ayant une insuffisance rénale au stade terminal (IRST) ou sous hémodialyse doivent être traités par 200 mg/jour de ribavirine. Le tableau 4 donne les recommandations pour la modification de la dose chez les patients ayant une insuffisance rénale. Chez les patients ayant une altération de la fonction rénale, la survenue d'une anémie doit être plus attentivement surveillée. Aucune donnée n'est disponible concernant la modification de la dose chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

Aucune interaction pharmacocinétique n'existe entre la ribavirine et la fonction hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Pour une utilisation chez les patients présentant une cirrhose décompensée, se reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Ribavirine Mylan.

Population pédiatrique (patients âgés de moins de 18 ans)

Il est possible d'utiliser Ribavirine Mylan en association avec l'interféron alfa-2b chez les enfants (3 ans et plus) et chez les adolescents. Le choix de la présentation dépend des caractéristiques particulières de chaque patient (voir rubrique Indications thérapeutiques). La tolérance et l'efficacité de Ribavirine Mylan en association avec l'interféron pegylé ou d'autres formes d'interféron (c.-à-d. autres que l'alfa-2b) n'ont pas été évaluées chez ces patients.

Patients co-infectés par le VHC et le VIH

Les patients sous traitement par un INTI en association avec la ribavirine et l'interféron alfa-2b peuvent présenter un risque accru de toxicité mitochondriale, d'acidose lactique et de décompensation hépatique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Veuillez également vous reporter aux informations produits correspondantes des médicaments antirétroviraux.

Mode d'administration

Ribavirine Mylan doit être administré oralement avec de la nourriture.

Flacons : 36 mois

Plaquettes thermoformées : 36 mois

Flacons : À conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Plaquettes thermoformées : Pas de précautions particulières de conservation.

Sans objet.

Lors des études cliniques avec la ribavirine utilisé en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b, le surdosage maximum rapporté a été une dose totale de 10 g de la ribavirine (50 gélules à 200 mg) et 39 MUI d'interféron alfa-2b (13 injections sous-cutanées de 3 MUI chacune) en une journée chez un patient dans le cadre d'une tentative de suicide. Le patient a été placé en observation pendant deux jours en service de réanimation, sans qu'aucune réaction indésirable associée au surdosage n'ait été notée.

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, nucléosides et nucléotides (excl. inhibiteurs de la transcriptase réverse), code ATC : J05AB04

Mécanisme d'action

La ribavirine (Ribavirine Mylan) est un analogue nucléosidique de synthèse qui a montré in vitro une activité à l'égard de certains virus à ADN et à ARN. Le mécanisme par lequel la ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b exerce ses effets contre le VHC est inconnu. Des formulations orales de la ribavirine en monothérapie ont fait l'objet de plusieurs études cliniques dans le traitement de l'hépatite C chronique. Les résultats de ces études ont montré que la ribavirine en monothérapie ne permettait pas d'éliminer la charge virale (ARN-VHC) ni d'améliorer l'histologie hépatique après 6 à 12 mois de traitement et 6 mois de suivi.

Efficacité et sécurité clinique

La ribavirine en association avec un antiviral à action directe (AAD) :

Veuillez-vous reporter au RCP de l'AAD correspondant pour une description complète des données cliniques de ce type d'association.

Seule une description de l'utilisation de la ribavirine issue du développement initial avec le (peg)interféron alfa-2b est détaillée dans le RCP actuel :

Bithérapie avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b :

L'utilisation de la ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b a été évaluée au cours de plusieurs études cliniques. Les patients éligibles pour ces études avaient une hépatite C chronique confirmée par un dosage positif « VHC-ARN polymerase chain reaction » (PCR) (> 30 UI/mL), une biopsie hépatique cohérente avec un diagnostic histologique d'hépatite chronique sans autre cause d'hépatite chronique, et des ALAT sériques anormales.

Patients naïfs

Trois études ont évalué l'utilisation de l'interféron chez les patients naïfs, deux avec la ribavirine + interféron alfa-2b (C95-132 et I95-143) et une avec la ribavirine + peginterféron alfa-2b (C/I98-580). Dans tous les cas le traitement était d'un an avec un suivi de six mois. La réponse virologique prolongée à la fin du suivi était significativement plus élevée lorsque les gélules de ribavirine était ajouté à l'interféron alfa-2b (41 % vs 16 %, p < 0,001).

Lors des études cliniques C95-132 et I95-143, il a été prouvé que l'association la ribavirine + interféron alfa-2b était significativement plus efficace que l'interféron alfa-2b en monothérapie (réponse prolongée multipliée par deux). Le traitement combiné diminue également le taux de rechute. Cela était vrai pour tous les génotypes du VHC, particulièrement le génotype 1, pour lequel le taux de rechute était diminué de 30 % par rapport à l'interféron alfa-2b en monothérapie.

Dans l'étude clinique C/I98-580, 1 530 patients naïfs ont été traités pendant un an avec l'une des posologies suivantes :

• Ribavirine (800 mg/jour) + peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg/semaine) (n = 511).

• Ribavirine (1 000/1 200 mg/jour) + peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg/semaine pendant un mois puis 0,5 microgramme/kg/semaine pendant 11 mois) (n = 514).

• Ribavirine (1 000/1 200 mg/jour) + interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) (n = 505).

  
  

  Dans cette étude, l'association la ribavirine et peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg/semaine) était significativement plus efficace que l'association la ribavirine et interféron alfa-2b, en particulier chez les patients infectés par un Génotype 1. La réponse prolongée était évaluée par le taux de réponse six mois après l'arrêt du traitement.

  
  

  Le génotype du VHC et la charge virale initiale sont des facteurs de pronostic qui sont connus pour affecter les taux de réponse. Cependant, il a été montré que les taux de réponse dans cette étude étaient dépendants de la dose de la ribavirine administrée en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b. Chez les patients qui recevaient > 10,6 mg/kg de la ribavirine (dose de 800 mg pour un patient type de 75 kg), indépendamment du génotype ou de la charge virale, les taux de réponse étaient significativement supérieurs par rapport à ceux des patients qui recevaient ≤ 10,6 mg/kg de la ribavirine (Tableau 7), alors que les taux de réponse des patients qui recevaient > 13,2 mg/kg de la ribavirine étaient encore supérieurs.

  
  

  Tableau 7 Taux de réponse prolongée avec la ribavirine + peginterféron alfa-2b (en fonction de la dose de la ribavirine [mg/kg], du génotype et de la charge virale)
  Génotype du VHC	Dose de la ribavirine (mg/kg)	P 1,5/R	P 0,5/R	I/R
  Tous les génotypes	Tous ≤ 10,6 > 10,6	54 % 50 % 61 %	47 % 41 % 48 %	47 % 27 % 47 %
  Génotype 1	Tous ≤ 10,6 > 10,6	42 % 38 % 48 %	34 % 25 % 34 %	33 % 20 % 34 %
  Génotype 1 ≤ 600 000 UI/mL	Tous ≤ 10,6 > 10,6	73 % 74 % 71 %	51 % 25 % 52 %	45 % 33 % 45 %
  Génotype 1 > 600 000 UI/mL	Tous ≤ 10,6 > 10,6	30 % 27 % 37 %	27 % 25 % 27 %	29 % 17 % 29 %
  Génotype 2/3	Tous ≤ 10,6 > 10,6	82 % 79 % 88 %	80 % 73 % 80 %	79 % 50 % 80 %

  P 1,5/R Ribavirine (800 mg) + peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg)

  P 0,5/R Ribavirine (1 000/1 200 mg) + peginterféron alfa-2b (1,5 à 0,5 microgrammes/kg) I/R Ribavirine (1 000/1 200 mg) + interféron alfa-2b (3 MUI)

  
  

  Dans une étude séparée, 224 patients de génotype 2 ou 3 ont reçu en sous-cutané, une fois par semaine pendant 6 mois, 1,5 microgrammes/kg de peginterféron alfa-2b, en association avec la ribavirine, 800 mg-1 400 mg par voie orale (posologie adaptée au poids corporel, seulement 3 patients avec un poids > 105 kg ont reçu une dose de 1 400 mg) (Tableau 8). 24 % des patients présentaient une fibrose septale ou une cirrhose (score de Knodell 3/4).

  
  

  Tableau 8 : Réponse virologique en fin de traitement, réponse virologique prolongée et rechute en fonction du génotype du VHC et de la charge virale*
  	Peginterféron alfa-2b 1,5 µg/kg une fois par semaine en association avec la ribavirine 800 - 1 400 mg/jour
  	Réponse en fin de traitement	Réponse virologique prolongée	Rechute
  Tous sujets	94 % (211/224)	81 % (182/224)	12 % (27/224)
  VHC de génotype 2	100 % (42/42)	93 % (39/42)	7 % (3/42)
  ≤ 600 000 UI/mL	100 % (20/20)	95 % (19/20)	5 % (1/20)
  > 600 000 UI/mL	100 % (22/22)	91 % (20/22)	9 % (2/22)
  VHC de génotype 3	93 % (169/182)	79 % (143/182)	14 % (24/166)
  ≤ 600 000 UI/mL	93 % (92/99)	86 % (85/99)	8 % (7/91)
  > 600 000 UI/mL	93 % (77/83)	70 % (58/83)	23 % (17/75)

  • Tout sujet avec un niveau d'ARN-VHC indétectable à la 12ème semaine de suivi et des données manquantes à la 24ème semaine de suivi était considéré comme présentant une réponse virologique prolongée. Tout sujet pour lequel les données étaient manquantes à la 12ème semaine de suivi et après était considéré comme non répondeur à la 24ème semaine de suivi post-thérapeutique.

    
    

    Dans cette étude, le traitement de 6 mois a été mieux toléré que le traitement d'un an dans l'étude pivot ; ceci est démontré par les diminutions du nombre d'arrêts de traitement de 5 % vs 14 %, et par les réductions de dose, 18 % vs 49 %, respectivement.

    Dans une étude non-comparative, 235 patients de génotype 1 avec une faible charge virale (< 600 000 UI/mL) ont reçu peginterféron alfa-2b, 1,5 microgrammes/kg, en sous-cutané, une fois par semaine en association avec la ribavirine adapté au poids. Le taux global de réponse prolongée après traitement de 24 semaines a été de 50 %. 41% des sujets (97/235) ont eu des taux plasmatiques d'ARN-VHC indétectables aux 4ème et 24ème semaines de traitement. Dans ce sous-groupe, le taux de réponse virologique prolongée a été de 92 % (89/97). Le pourcentage important de réponse virologique prolongée obtenu dans ce sous-groupe de patients a été mis en évidence lors d'une analyse intermédiaire (n=49) et confirmé de façon prospective (n=48).

    Des données historiques limitées montrent qu'un traitement de 48 semaines peut être associé à un taux plus élevé de réponse prolongée (11/11) et à un moindre risque de rechute (0/11 par comparaison à 7/96 suite à un traitement de 24 semaines).

    
    

    Une large étude randomisée a comparé la tolérance et l'efficacité d'un traitement de 48 semaines par peginterféron alfa-2b/ribavirine administré selon deux schémas thérapeutiques [peginterféron alfa-2b 1,5 µg/kg et peginterféron alfa-2b 1 µg/kg en sous-cutané une fois par semaine dans les deux cas en association à la ribavirine 800 à 1 400 mg par jour par voie orale (en deux prises)] et par peginterféron alfa-2a 180 µg en sous-cutané une fois par semaine en association à la ribavirine 1 000 à 1 200 mg par jour par voie orale (en deux prises) chez 3 070 adultes naïfs de tout traitement présentant une hépatite C chronique de génotype 1. La réponse au traitement était évaluée par la Réponse Virologique Prolongée (RVP), définie comme un ARN-VHC indétectable 24 semaines après l'arrêt du traitement (voir Tableau 9).

    
    

    

    Tableau 9 Réponse virologique à la 12ème semaine de traitement, réponse à la fin du traitement, taux de rechute* et réponse virologique prolongée (RVP)

    
    

    Groupe de traitement	% (nombre) de patients
    	peginterféron alfa-2b 1,5 µg/kg + ribavirine	peginterféron alfa-2b 1 µg/kg + ribavirine	peginterféron alfa-2a 180 µg + ribavirine
    ARN-VHC indétectable à la 12ème semaine de traitement	40 (407/1 019)	36 (366/1 016)	45 (466/1 035)
    Réponse à la fin du traitement	53 (542/1 019)	49 (500/1 016)	64 (667/1 035)
    Rechute	24 (123/523)	20 (95/475)	32 (193/612)
    RVP	40 (406/1 019)	38 (386/1 016)	41 (423/1 035)
    RVP chez les patients ayant un ARN-VHC indétectable à la 12ème semaine de traitement	81 (328/407)	83 (303/366)	74 (344/466)

    *(Dosage de l'ARN-VHC par PCR, avec une limite inférieure de quantification de 27 UI/mL) L'absence de réponse virologique précoce à la 12ème semaine de traitement (ARN-VHC détectable avec une diminution < 2 log10 par rapport à l'inclusion) était un critère d'arrêt de traitement.

    
    

    Les taux de réponse virologique prolongée étaient similaires dans les trois groupes de traitement. Chez les patients d'origine Afro-Américaine (ce qui est un facteur prédictif reconnu de mauvaise éradication virale), un meilleur taux de réponse virologique prolongée a été observé avec le traitement combiné par peginterféron alfa-2b (1,5 µg/kg)/ribavirine par rapport à la dose de 1 µg/kg de peginterféron alfa-2b. A la dose de 1,5 µg/kg de peginterféron alfa-2b et ribavirine, les taux de réponse virologique prolongée étaient inférieurs chez les patients avec une cirrhose, chez les patients avec des taux normaux d'ALAT, chez les patients avec une charge virale à l'inclusion > 600 000 UI/mL et chez les patients de plus de 40 ans. Les caucasiens avaient un taux de réponse virologique prolongée supérieur aux Afro-Américains. Parmi les patients ayant un ARN-VHC indétectable à la fin du traitement, le taux de rechute était de 24 %.

    Prédictibilité de la réponse virologique prolongée chez les patients naïfs

    La réponse virologique à la 12ème semaine est définie comme une diminution d'au moins 2 log de la charge virale ou un niveau indétectable d'ARN-VHC. La réponse virologique à la 4ème semaine est définie comme une diminution d'au moins 1 log de la charge virale ou un niveau indétectable d'ARN-VHC. Les réponses à la 4ème semaine de traitement et à la 12ème semaine de traitement se sont avérées être des facteurs prédictifs de réponse prolongée (Tableau 10).

    
    

    Tableau 10 Valeur prédictive de la réponse virologique en cours de traitement combiné par peginterféron alfa-2b 1,5 µg/kg/ ribavirine 800-1 400 mg
    	Négative			Positive
    	Absence de réponse à la semaine de traitement	Absence de réponse prolongée	Valeur prédictive négative	Réponse à la semaine de traitement	Réponse prolongée	Valeur prédictive positive
    Génotype 1*
    A la 4ème semaine*** (n=950)
    ARN-VHC négatif	834	539	65 % (539/834)	116	107	92 % (107/116)
    ARN-VHC négatif ou diminution de la charge virale ≥ 1 log	220	210	95 % (210/220)	730	392	54 % (392/730)
    A la 12ème semaine*** (n=915)
    ARN-VHC négatif	508	433	85 % (433/508)	407	328	81 % (328/407)
    ARN-VHC négatif ou diminution de la charge virale ≥ 2 log	206	205	N/A†	709	402	57 % (402/709)
    Génotype 2, 3**
    A la 12ème semaine (n= 215)
    ARN-VHC négatif ou diminution de la charge virale ≥ 2 log	2	1	50 % (1/2)	213	177	83 % (177/213)

  • Pour les patients de génotype 1, le traitement est de 48 semaines.

    ** Pour les patients de génotype 2 et 3, le traitement est de 24 semaines.

    ***Les résultats présentés le sont pour un temps donné. Un patient peut être manquant ou avoir eu un résultat différent pour la 4ème ou la 12ème semaine.

    †Les critères suivants ont été utilisés dans le protocole : si l'ARN-VHC à la 12ème semaine est positif et diminué de < 2log10 par rapport à l'inclusion, les patients doivent arrêter le traitement. Si l'ARN-VHC à la 12ème semaine est positif et diminué de ≥ 2log10 par rapport à l'inclusion, alors il faut réévaluer l'ARN-VHC à la 24ème semaine et, s'il est positif, les patients doivent arrêter le traitement.

    
    

    Patients co-infectés VHC-VIH

    Deux études cliniques ont été conduites chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC. Le Tableau 11 présente la réponse au traitement dans ces deux études cliniques. L'Etude 1 (RIBAVIC ; P01017), étude randomisée, multicentrique a inclus 412 patients adultes naïfs avec une hépatite C chronique co-infectés par le VIH. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit de la ribavirine (800 mg/jour) en association avec peginterféron alfa-2b (1,5 µg/kg/semaine) ou la ribavirine l

    (800 mg/jour) en association avec interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) pendant 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois. L'Etude 2 (P02080), étude randomisée, monocentrique a inclus 95 patients adultes naïfs avec une hépatite C chronique co-infectés par le VIH. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit de la ribavirine (800-1 200 mg/jour, adapté en fonction du poids) en association avec peginterféron alfa-2b (100 ou 150 µg/semaine, adapté en fonction du poids) soit de la ribavirine (800-1 200 mg/jour, adapté en fonction du poids) en association avec interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine). La durée du traitement était de 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois à l'exception des patients infectés par un virus de génotype 2 ou 3 et une charge virale < 800 000 UI/mL (Amplicor) qui ont été traités pendant 24 semaines avec une période de suivi de 6 mois.

    
    

    Tableau 11 Réponse virologique prolongée en fonction du génotype après un traitement par la ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b chez les patients co-infectés VHC-VIH
    	Etude 11			Etude 22
    	Ribavirine (800 mg/jour) + peginterféron alfa-2b (1,5 µg/kg/semai ne)	Ribavirine (800 mg/jour) + interféron alfa-2b (3 MUI 3 fois par semaine)	Valeur pa	Ribavirine (800- 1 200 mg/jour )d + peginterféron alfa-2b (100 ou 150cµg/semai ne)	Ribavirine (800- 1 200 mg/jo ur)d + interféron alfa-2b (3MUI 3 fois par semaine)	Valeur pb
    Tous sujets	27 % (56/205)	20 % (41/205)	0,047	44 % (23/52)	21 % (9/43)	0,017
    Génotype 1, 4	17 % (21/125)	6 % (8/129)	0,006	38 % (12/32)	7 % (2/27)	0,007
    Génotype 2, 3	44 % (35/80)	43 % (33/76)	0,88	53 % (10/19)	47 % (7/15)	0,730

    MUI = million d'unités internationales

    a : valeur p basé sur le test du Chi 2 Cochran-Mantel-Haenszel. b : valeur p basé sur le test du Chi 2. c : sujets < 75 kg recevant 100 µg/semaine de peginterféron alfa-2b et sujets ≥ 75 kg recevant 150 µg/semaine de peginterféron alfa-2b.

    d : posologie de la ribavirine de 800 mg pour les patients < 60 kg, 1 000 mg pour les patients 60-75 kg, et 1 200 mg pour les patients > 75 kg.

    1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

    
    

    Réponse histologique

    Des biopsies hépatiques ont été effectuées avant et après le traitement dans le cadre de l'Etude 1 et étaient disponibles pour 210 des 412 sujets (51 %). Parmi les patients traités par la ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b, il a été observé une diminution du score Métavir et du score Ishak. Cette diminution était significative pour les patients répondeurs (-0,3 pour Métavir et -1,2 pour Ishak) et stable pour les patients non-répondeurs (-0,1 pour Métavir et -0,2 pour Ishak). En termes d'activité, il a été observé une amélioration chez environ un tiers des répondeurs prolongés et aucune détérioration. Il n'y a pas eu de bénéfice en termes d'amélioration de la fibrose dans cette étude. La stéatose a été significativement améliorée chez les patients infectés par un virus VHC de génotype 3.

    
    

    Patients préalablement traités

    • Retraitement par peginterféron alfa-2b en association avec la ribavirine des patients en situation d'échec à un précédent traitement (patients rechuteurs et non répondeurs) :

      Dans une étude non-comparative, 2293 patients avec une fibrose modérée à sévère en échec à un précédent traitement par un interféron alpha en association avec la ribavirine ont été retraités par peginterféron alfa-2b, 1,5 microgramme/kg par voie sous-cutanée, une fois par semaine, en association avec la ribavirine adapté au poids. Un échec à un précédent traitement a été défini comme une rechut e ou une non-réponse (ARN-VHC positif à la fin d'au moins 12 semaines de traitement).

      
      

      Les patients ayant un ARN-VHC négatif à la 12ème semaine de traitement ont poursuivi leur traitement pendant 48 semaines et ont été suivis pendant 24 semaines après la fin de leur traitement. La réponse à la 12ème semaine a été définie comme un niveau indétectable d'ARN-VHC après 12 semaines de traitement. La réponse virologique prolongée (RVP) est définie comme un niveau d'ARN-VHC indétectable 24 semaines après l'arrêt du traitement (Tableau 12).

      
      

      Tableau 12 Taux de réponse virologique prolongée (RVP) lors d'un retraitement après échecs à un précédent traitement
      	Patients avec un niveau indétectable d'ARN-VHC à la 12ème	Population

      	semaine de traitement et RVP après retraitement				totale*
      	interféron alpha/ribavirine		peginterféron alpha/ribavirine
      	Réponse à la 12ème semaine % (n/N)	RVP % (n/N) IC 99 %	Réponse à la 12ème semaine % (n/N)	RVP % (n/N) IC 99 %	RVP % (n/N) IC 99 %
      Tous les sujets	38,6 (549/1 423)	59,4 (326/549) 54,0 ; 64,8	31,5 (272/863)	50,4 (137/272) 42,6 ; 58,2	21,7 (497/2 293) 19,5 ; 23,9
      Réponse précédente
      Rechute	67,7 (203/300)	59,6 (121/203) 50,7 ; 68,5	58,1 (200/344)	52,5 (105/200) 43,4 ; 61,6	37,7 (243/645) 32,8 ; 42,6
      Génotype 1/4	59,7 (129/216)	51,2 (66/129) 39,8 ; 62,5	48,6 (122/251)	44,3 (54/122) 32,7 ; 55,8	28,6 (134/468) 23,3 ; 34,0
      Génotype 2/3	88,9 (72/81)	73,6 (53/72) 60,2 ; 87,0	83,7 (77/92)	64,9 (50/77) 50,9 ; 78,9	61,3 (106/173) 51,7 ; 70,8
      NR	28,6 (258/903)	57,0 (147/258) 49,0 ; 64,9	12,4 (59/476)	44,1 (26/59) 27,4 ; 60,7	13,6 (188/1 385) 11,2 ; 15,9
      Génotype 1/4	23,0 (182/790)	51,6 (94/182) 42,1 ; 61,2	9,9 (44/446)	38,6 (17/44) 19,7 ; 57,5	9,9 (123/1 242) 7,7 ; 12,1
      Génotype 2/3	67,9 (74/109)	70,3 (52/74) 56,6 ; 84,0	53,6 (15/28)	60,0 (9/15) 27,4 ; 92,6	46,0 (63/137) 35,0 ; 57,0
      Génotype
      1	30,2 (343/1 135)	51,3 (176/343) 44,4 ; 58,3	23,0 (162/704)	42,6 (69/162) 32,6 ; 52,6	14,6 (270/1 846) 12,5 ; 16,7
      2/3	77,1 (185/240)	73,0 (135/185) 64,6 ; 81,4	75,6 (96/127)	63,5 (61/96) 50,9 ; 76,2	55,3 (203/367) 48,6 ; 62,0
      4	42,5 (17/40)	70,6 (12/17) 42,1 ; 99,1	44,4 (12/27)	50,0 (6/12) 12,8 ; 87,2	28,4 (19/67) 14,2 ; 42,5
      Score de fibrose METAVIR
      F2	46,0 (193/420)	66,8 (129/193) 58,1 ; 75,6	33,6 (78/232)	57,7 (45/78) 43,3 ; 72,1	29,2 (191/653) 24,7 ; 33,8
      F3	38,0 (163/429)	62,6 (102/163) 52,8 ; 72,3	32,4 (78/241)	51,3 (40/78) 36,7 ; 65,9	21,9 (147/672) 17,8 ; 26,0
      F4	33,6 (192/572)	49,5 (95/192) 40,2 ; 58,8	29,7 (116/390)	44,8 (52/116) 32,9 ; 56,7	16,5 (159/966) 13,4 ; 19,5
      Charge Virale Initiale
      Forte Charge Virale (> 600 000 UI/m l)	32,4 (280/864)	56,1 (157/280) 48,4 ; 63,7	26,5 (152/573)	41,4 (63/152) 31,2 ; 51,7	16,6 (239/1 441) 14,1 ; 19,1
      Faible Charge Virale (≤ 600 000 UI/m l)	48,3 (269/557)	62,8 (169/269) 55,2 ; 70,4	41,0 (118/288)	61,0 (72/118) 49,5 ; 72,6	30,2 (256/848) 26,1 ; 34,2

      NR : Non-répondeur défini par un taux d'ARN-VHC sérique/plasmatique positif à la fin d'au moins 12 semaines de traitement.

      L'ARN-VHC plasmatique a été mesuré par un laboratoire central utilisant une méthode quantitative non commercialisée par polymerase chain reaction

  • La population en intention de traiter inclut 7 patients pour lesquels il ne pourrait être confirmé un précédent traitement d'au moins 12 semaines.

    
    

    Globalement, approximativement 36 % (821/2 286) des patients avaient des taux plasmatiques d'ARN-VHC indétectables à la 12ème semaine de traitement, taux mesurés en utilisant une méthode non commercialisée (limite de détection : 125 UI/mL). Dans ce sous-groupe, une réponse virologique prolongée a été obtenue chez 56 % des patients (463/823). Chez les patients en situation d'échec à un précédent traitement par un interféron non-pégylé ou par un interféron pégylé et ayant un ARN-VHC négatif à la 12ème semaine de traitement, les taux de réponse prolongée étaient de 59 % et 50 %, respectivement. Parmi les 480 patients ayant une diminution > 2 log de la charge virale mais un niveau détectable d'ARN-VHC à la 12ème semaine, au total 188 patients ont continué leur traitement. Chez ces patients la RVP était de 12 %.

    
    

    La probabilité de réponse à la 12ème semaine lors d'un retraitement a été plus faible chez les patients non-répondeurs à un précédent traitement par interféron alpha pégylé/ribavirine par rapport à celle des non-répondeurs à un précédent traitement par interféron alpha non-pégylé/ribavirine (12,4 % vs. 28,6 %). Cependant, en cas de réponse à la 12ème semaine, il existait peu de différence dans les taux de RVP indépendamment du traitement précédent ou de la réponse précédente.

    
    

    • Retraitement des patients rechuteurs à un traitement par la ribavirine en association avec interféron alfa-2b

      Deux études ont évalué l'utilisation de l'association la ribavirine + interféron alfa-2b chez les patients rechuteurs (C95-144 et I95-145) ; 345 patients ayant une hépatite chronique rechuteurs à un traitement par interféron ont été traités pendant six mois puis suivis pendant six mois. Le traitement combiné la ribavirine + interféron alfa-2b s'est traduit par une réponse virologique prolongée dix fois supérieure à celle de l'interféron alfa-2b seul (49 % vs 5 %, p < 0,0001). Ce bénéfice était maintenu quels que soient les facteurs prédictifs de la réponse à l'interféron alfa-2b c'est-à-dire la charge virale, le génotype du VHC et le score histologique.

      
      

      Données d'efficacité à long terme - Adultes

      Deux larges études cliniques de suivi à long terme ont enrôlé 1 071 et 567 patients ayant préalablement été traités respectivement par l'interféron alfa-2b non pégylé (avec ou sans la ribavirine) et l'interféron alfa-2b pégylé (avec ou sans la ribavirine) lors d'études cliniques. L'objectif de ces études était l'évaluation du maintien de la réponse virologique prolongée (RVP) et l'estimation de l'impact d'une virémie négative continue sur les résultats cliniques. Un suivi à long terme de 5 ans minimum après la fin du traitement était disponible chez 462 patients et 327 patients, respectivement. Dans ces études, 12 des 492 répondeurs prolongés et seulement 3 des 366 répondeurs prolongés ont rechuté, respectivement.

      La probabilité de réponse virologique maintenue à 5 ans a été estimée par la méthode de Kaplan- Meyer à 97 % (IC 95 % : 95-99 %) pour les patients recevant l'interféron alfa-2b non pégylé (avec ou sans la ribavirine) et à 99 % (IC 95 % : 98-100 %) pour les patients recevant l'interféron alfa-2b pégylé (avec ou sans la ribavirine).

      La RVP après un traitement de l'hépatite chronique C avec l'interféron alfa-2b (pégylé et non pégylé, avec ou sans la ribavirine) permet de maintenir une virémie négative à long terme et entraîne la résolution de l'infection hépatique et la « guérison » clinique de l'hépatite chronique C. Cependant, cela n'exclut pas l'évolution de la maladie hépatique (y compris vers un hépatocarcinome) chez les patients porteurs d'une cirrhose.

      
      

      Population pédiatrique :

      
      

      Efficacité et sécurité clinique

      
      

      La ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2b

      Des enfants et adolescents âgés de 3 à 17 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un ARN-VHC détectable ont été inclus dans une étude multicentrique et ont été traités par la ribavirine 15 mg/kg par jour et interféron pégylé alfa-2b 60 µg/m² une fois par semaine pendant 24 à 48 semaines en fonction du génotype du VHC et de leur charge virale initiale. Tous les patients devaient être suivis pendant 24 semaines à l'issue du traitement. Au total, 107 patients ont reçu le traitement dont 52 % de filles, 89 % de caucasiens, 67 % de VHC de génotype 1 et 63 % de < 12 ans. La population incluse était principalement constituée d'enfants présentant une hépatite C légère à modérée. Du fait de l'absence de données chez les enfants ayant une progression rapide de la maladie et du risque d'effets indésirables, le rapport bénéfice/risque de l'association la ribavirine et interféron pégylé alfa-2b doit être considéré avec attention dans cette population (voir rubriques Indications thérapeutiques, Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

      Les résultats de l'étude sont résumés dans le Tableau 13.

      
      

      Tableau 13 Taux de réponse virologique prolongée (na,b (%)) chez les enfants et adolescents non préalablement traités en fonction du génotype et de la durée de traitement - Tous sujets n = 107
      	24 semaines	48 semaines
      Tous génotypes	26/27 (96 %)	44/80 (55 %)
      Génotype 1	-	38/72 (53 %)
      Génotype 2	14/15 (93 %)	-
      Génotype 3c	12/12 (100 %)	2/3 (67 %)
      Génotype 4	-	4/5 (80 %)

      a : La réponse au traitement était définie comme un ARN-VHC indétectable 24 semaines après l'arrêt du traitement, limite inférieure de détection = 125 UI/mL.

      b : n = nombre de répondeurs/nombre de sujets présentant le génotype déterminé et la durée de traitement déterminée.

      c : Les patients présentant un génotype 3 avec une faible charge virale (< 600 000 UI/mL) devaient être traités pendant 24 semaines tandis que ceux présentant un génotype 3 avec une charge virale élevée (≥ 600 000 UI/mL) devaient être traités pendant 48 semaines

      
      

      La ribavirine en association avec l'interféron alfa-2b

      Des enfants et adolescents âgés de 3 à 16 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un ARN- VHC détectable (évalué par un laboratoire central utilisant une méthode RT-PCR non commercialisée) ont été inclus dans deux études multicentriques et ont reçu la ribavirine 15 mg/kg par jour et interféron alfa-2b 3 MUI/m² trois fois par semaine pendant 1 an, puis ont été suivis pendant une période de 6 mois après arrêt du traitement. Un total de 118 patients a été inclus : 57 % de garçons, 80 % de type caucasien, et 78 % de génotype 1, 64 % d'enfants ≤ 12 ans. La population sélectionnée comportait principalement des enfants avec une hépatite C légère à modérée. Dans les deux études multicentriques, les taux de réponse virologique prolongée chez les enfants et les adolescents sont similaires à ceux observés chez l'adulte. Du fait du manque de données dans ces deux études multicentriques chez les enfants et adolescents ayant une progression rapide de la maladie et des effets indésirables potentiels, le rapport bénéfice/risque de l'association la ribavirine et interféron alfa-2b doit être considéré avec attention dans cette population (voir rubriques Indications thérapeutiques, Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables). Les résultats de l'étude sont présentés dans le Tableau 14 :

      
      

      Tableau 14 Réponse virologique prolongée chez des enfants et adolescents naïfs au traitement
      	Ribavirine 15 mg/kg/jour + interféron alfa-2b 3 MUI/m² 3 fois par semaine
      Réponse tous génotypes confondusa (n = 118)	54 (46 %)*
      Génotype 1 (n = 92)	33 (36 %)*
      Génotype 2/3/4 (n = 26)	21 (81 %)*

  • Nombre (%) de patients

    a Définie comme une valeur de l'ARN-VHC en dessous de la limite de détection par RT-PCR en fin de traitement et durant la période de suivi.

    
    

    Données d'efficacité à long terme

    Ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2b

    Une étude observationnelle de suivi à long terme sur 5 ans, a inclus 94 patients pédiatriques présentant une hépatite C chronique ayant été traités dans une étude multicentrique. Soixante-trois d'entre eux avaient une réponse virologique prolongée à l'arrêt du traitement. L'objectif de l'étude était d'évaluer annuellement la persistance de la réponse virologique prolongée (RVP) et d'évaluer l'impact d'une négativité virale continue sur les paramètres cliniques chez les patients qui présentaient une réponse virologique prolongée 24 semaines après l'arrêt d'un traitement de 24 ou 48 semaines par peginterféron alfa-2b et ribavirine. A la fin des 5 ans, 85 % (80/94) des sujets inclus et 86 % (54/63) de ceux qui avaient une réponse virologique prolongée ont terminé l'étude. Aucun patient pédiatrique ayant une réponse virologique prolongée n'a fait de rechute pendant ce suivi de 5 ans.

    Ribavirine en association avec l'interféron alfa-2b

    
    

    Une étude observationnelle de suivi à long terme sur 5 ans, a inclus 97 patients pédiatriques présentant une hépatite C chronique ayant été traités dans les deux études multicentriques mentionnées préalablement. Soixante-dix pour cent (68/97) de l'ensemble des sujets enrôlés ont terminé cette étude, parmi lesquels 75 % (42/56) étaient toujours répondeurs. L'objectif de l'étude était d'évaluer annuellement la persistance de la réponse virologique prolongée (RVP) et d'évaluer l'impact d'une négativité virale continue sur les paramètres cliniques chez les patients qui présentaient une réponse virologique prolongée 24 semaines après l'arrêt d'un traitement de 48 semaines par interféron alfa-2b et ribavirine. Tous les enfants sauf un ont maintenu leur réponse virologique prolongée au cours du suivi à long terme après la fin du traitement par interféron alfa-2b et ribavirine. L'estimation par la méthode de Kaplan-Meier pour la réponse virologique prolongée sur 5 ans est de 98 % [IC 95 % : 95 %, 100 %] pour les enfants traités par interféron alfa-2b et ribavirine. De plus, 98 % (51/52) des patients avec un taux d'ALAT normal à la 24ème semaine de suivi post-traitement ont conservé un taux normal d'ALAT à leur dernière visite.

    
    

    La RVP obtenue après un traitement de l'hépatite chronique C par l'interféron alfa-2b non pegylé et la ribavirine permet de maintenir une virémie négative à long terme ce qui conduit à une résolution de l'infection hépatique et une « guérison » clinique de l'hépatite chronique à virus C. Cependant, cela n'exclut pas la possibilité de survenue d'évènements hépatiques chez les patients présentant une cirrhose (y compris un hépatocarcinome).

    
    

Absorption

La ribavirine est rapidement absorbée après administration orale d'une dose unique (Tmax moyen = 1,5 heures), puis rapidement distribuée et éliminée par des phases prolongées (les demi-vies d'absorption, de distribution et d'élimination après une dose unique sont respectivement de 0,05, 3,73 et 79 heures). L'absorption est importante avec environ 10 % de la dose marquée excrétée dans les fèces. Cependant, la biodisponibilité absolue est d'environ 45 %-65 %, ce qui semble dû à un effet de premier passage hépatique. Il existe une relation linéaire entre la dose et l'ASCtf après l'administration de doses uniques de 200-1 200 mg de ribavirine. Le volume de distribution est approximativement de 5 000 l. La ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques.

Distribution

Le transport de la ribavirine dans les compartiments extra-plasmatiques a été plus largement étudié dans les globules rouges, et a été principalement identifié comme lié à un transporteur de nucléosides de type es. Ce type de transporteur est présent dans toutes les cellules et participe au large volume de distribution de la ribavirine. Le rapport des concentrations en ribavirine sang total: plasma est approximativement de 60:1 ; le surplus de ribavirine dans le sang total se trouve sous forme de nucléotides de la ribavirine séquestrés dans les érythrocytes.

Biotransformation

La ribavirine est métabolisée selon deux voies : 1) par phosphorylation réversible ; 2) par dégradation impliquant une déribosylation et une hydrolyse de la fonction amide pour donner un métabolite carboxyacide triazolé. La ribavirine comme ses métabolites, le carboxamide triazolé et le carboxyacide triazolé, sont excrétés par les reins.

Il a été montré que la ribavirine présente une variabilité pharmacocinétique inter- et intra-sujet élevée après l'administration de doses orales uniques (variabilité intra-sujet d'environ 30 % pour l'ASC et la Cmax), qui pourrait être due à un important effet de premier passage métabolique et à un transfert à l'intérieur et à l'extérieur du compartiment sanguin.

Elimination

Lors d'une administration réitérée, la ribavirine s'accumule largement dans le plasma avec un rapport multiplicatif de six entre les ASC12h d'une dose multiple par rapport à une dose unique. Après une administration orale de 600 mg deux fois par jour, l'état d'équilibre est atteint après environ quatre semaines avec des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre d'environ 2.200 ng/mL. A l'arrêt du traitement, la demi-vie est approximativement de 298 heures, ce qui traduit probablement une élimination lente à partir des compartiments extra-plasmatiques.

Passage dans le liquide séminal:

Le passage de la ribavirine dans le liquide séminal a été étudié. La concentration de ribavirine dans le liquide séminal est environ deux fois supérieure à celle dans le sérum. Cependant, l'exposition systémique à la ribavirine des partenaires féminines après un rapport sexuel avec un patient traité a été estimée et reste extrêmement limitée par rapport à la concentration plasmatique sous traitement par ribavirine.

Effet de l'alimentation :

La biodisponibilité d'une dose orale unique de ribavirine a été augmentée lors de la co-administration d'un repas riche en graisses (ASCtf et Cmax ont été augmentées toutes les deux de 70 %). Il est possible que l'élévation de la biodisponibilité dans cette étude soit due à un retard de distribution de la ribavirine ou à un pH modifié. La signification clinique de ces résultats issus d'une étude par administration unique est inconnue. Lors de l'étude clinique pivot d'efficacité, les patients avaient reçu des instructions pour prendre la ribavirine au moment des repas afin d'atteindre les concentrations plasmatiques maximales de la ribavirine.

Fonction rénale :

D'après les données publiées, les paramètres pharmacocinétiques associés à une prise unique de ribavirine ont été modifiés (augmentation de l'ASCtf et de la Cmax) chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal par rapport aux patients témoins (clairance de la créatinine > 90 mL/minute). L'ASCtf moyenne était trois fois plus élevée chez les sujets ayant une clairance de la créatinine entre 10 et 30 mL/min par rapport aux sujets témoins. Chez les sujets ayant une clairance de la créatinine entre 30 et 50 mL/min, l'ASCtf était deux fois plus élevée par rapport aux sujets témoins. Cela s'avère être dû à une diminution de la clairance apparente chez ces patients. Les concentrations en ribavirine sont pratiquement inchangées par l'hémodialyse.

Fonction hépatique :

Les paramètres pharmacocinétiques associés à une prise unique de ribavirine sont inchangés chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique faible, modéré ou sévère (Classification de Child- Pugh A, B ou C) par rapport aux patients témoins.

Personnes âgées (≥ 65 ans) :

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les personnes âgées. Cependant, lors d'une étude pharmacocinétique de population, l'âge ne constituait pas un paramètre pharmacocinétique clé de la ribavirine ; la fonction rénale est le facteur déterminant.

Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée en utilisant des valeurs de concentrations sériques recueillies de façon très parsemée lors de quatre études cliniques contrôlées. Le modèle de clairance développé montre que le poids, le sexe, l'âge et la créatinine sérique constituent les principaux covariants. Chez l'homme, la clairance est approximativement 20 % supérieure à celle de la femme. La clairance augmente en fonction du poids et diminue pour un âge supérieur à 40 ans. Les effets de ces covariants sur la clairance de la ribavirine semblent avoir une signification clinique limitée en raison d'une variabilité substantielle résiduelle non prise en compte par ce modèle.

Population pédiatrique

La ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2b

Les propriétés pharmacocinétiques en doses multiples de la ribavirine et peginterféron alfa-2b chez les enfants et les adolescents présentant une hépatite C chronique ont été évaluées au cours d'une étude clinique. Chez les enfants et les adolescents recevant une dose de peginterféron alfa-2b ajustée en fonction de la surface corporelle à 60 µg/m²/semaine, la transformation logarithmique de l'estimation de l'exposition entre les prises est de 58 % (90 % IC : 141 - 177 %) supérieure à celle observée chez l'adulte recevant 1,5 µg/kg/semaine. La pharmacocinétique de la ribavirine (rapportée à la dose) dans cette étude était similaire à celle rapportée dans une étude précédente avec la ribavirine en association avec l'interféron alfa-2b chez les enfants et adolescents et chez les adultes.

La ribavirine en association avec l'interféron alfa-2b

Les paramètres pharmacocinétiques après administration répétée de la ribavirine en gélules et d'interféron alfa-2b chez les enfants et adolescents de 5 à 16 ans ayant une hépatite C chronique sont résumés dans le Tableau 15. Les propriétés pharmacocinétiques de la ribavirine et d'interféron alfa-2b (dose normalisée) sont similaires chez les adultes et les enfants ou les adolescents.

• ASC12 (ng.hr/mL) pour la ribavirine ; ASC0-24 (UI.hr/mL) pour interféron alfa-2b

Ribavirine Mylan n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines ; cependant, peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b utilisés en association peuvent avoir un effet. Ainsi, les patients qui présentent fatigue, somnolence ou confusion pendant le traitement doivent être avertis de ne pas conduire de véhicules ou utiliser des machines.

Ribavirine

La ribavirine est embryotoxique ou tératogène, ou les deux, à des doses bien inférieures à celles recommandées chez l'homme dans toutes les espèces animales étudiées. Des fentes palatines, des malformations du crâne, des yeux, de la mâchoire, des membres, du squelette et du tractus gastro-intestinal ont été observées. L'incidence et la sévérité de ces effets tératogènes ont augmenté avec la dose. Une diminution de la survie des fœtus et des nouveau-nés a été observée.

Dans une étude de toxicité chez de jeunes rats recevant de la ribavirine à 10, 25 et 50 mg/kg du 7ème au 63ème jours suivants leur naissance, il a été démontré un retard de la croissance globale dose-dépendant se traduisant par de faibles diminutions du poids corporel et des longueurs cranio-caudale et osseuse. A la fin de la période de suivi, les changements au niveau du tibia et du fémur ont été minimes bien qu'une différence statistiquement significative, par comparaison aux groupes contrôles, a été généralement observée chez les mâles quelque soient les niveaux de doses et chez les femelles ayant reçu les deux plus fortes doses. Aucun effet histopathogique sur l'os n'a été observé. Aucun effet de la ribavirine sur le développement neurocomportemental ou sur la maturation de l'appareil reproducteur n'a été observé. Les concentrations plasmatiques chez les jeunes rats étaient en dessous des concentrations plasmatiques chez l'homme à la dose thérapeutique.

Lors des études chez l'animal, les érythrocytes ont constitué la cible toxicologique principale. Une anémie survient rapidement après le début de l'administration, mais est rapidement réversible à l'arrêt du traitement.

Lors des études à 3 et 6 mois chez la souris destinées à évaluer les effets induits par la ribavirine sur les testicules et le sperme, des anomalies du sperme sont apparues pour des doses de 15 mg/kg et plus. Ces doses, chez l'animal, représentent des expositions systémiques bien inférieures à celles atteintes chez l'homme aux doses thérapeutiques. Ces effets sont réversibles en un à deux cycles de spermatogenèse à l'arrêt de la ribavirine (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Les études de génotoxicité ont démontré que la ribavirine exerce une certaine activité génotoxique. La ribavirine était active sur l'essai de transformation in vitro sur cellules Balb/3T3. L'activité génotoxique a été observée lors d'une étude sur cellules de lymphome de souris et pour des doses de 20-200 mg/kg chez la souris lors du test du micronoyau. Une étude de dominant létal chez le rat s'est avérée négative, ce qui indique que si des mutations apparaissent chez le rat, elles ne se transmettent pas par le biais des gamètes mâles.

Des études conventionnelles de carcinogénicité conduites chez des rongeurs avec des taux d'exposition faibles comparés aux valeurs d'exposition à dose thérapeutique chez l'homme (facteur 0,1 chez le rat, facteur 1 chez la souris) n'ont pas révélé de potentiel tumoral à la ribavirine. De plus, dans une étude de carcinogénicité de 26 semaines utilisant le modèle de souris hétérozygote (+/-) gène p53, la ribavirine n'a pas induit le développement de tumeurs à la dose maximale tolérée de 300 mg/kg (taux d'exposition plasmatique d'environ 2,5 comparé aux valeurs d'exposition chez l'homme). Ces études suggèrent que le potentiel carcinogène de la ribavirine chez l'homme est peu probable.

Ribavirine plus interféron

Lorsque la ribavirine était utilisée en association avec le peginterféron alfa-2b ou l'interféron alfa-2b, elle n'engendrait pas de toxicité inattendue par rapport à la substance active seule. Le principal changement lié au traitement était une anémie réversible légère à modérée, dont la sévérité était plus importante que celle produite par chacune des substances actives seules.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Gélule corps blanc opaque portant l'inscription « riba/200 » en vert avec une coiffe blanche opaque portant l'inscription « riba/200 » en vert.

   Ribavirine Mylan gélules est conditionnée en :

•     flacon en polyéthylène haute densité (PEHD), fermé avec un bouchon à vis de fermeture sécurité enfant en polypropylène (PP).

   

• Présentation de 112 gélules.

     

•     plaquettes thermoformées pour délivrance à l'unité :

Boîte en carton contenant 112x1 gélules en plaquettes thermoformées pour délivrance à l'unité PVC/Aclar - aluminium.